Beschleunigt Stress die Evolution?

Ein Dogmenbruch könnte zu neuen Wirkstoffen gegen Krebs und Infektionen führen. Von Andreas von Bubnoff

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23. März 2017

In Douglas Adams' Kultklassiker Per Anhalter durch die Galaxis werden die Haggunenons of Vicissitus Three als eine der verunsichertsten und wütendsten Lebensformen der Galaxis beschrieben. Ihr Problem: Sie haben "ungeduldige Chromosomen", die sich sofort der Umgebung anpassen. Sitzt ein Haggunenon zum Beispiel an einem Tisch und will Kaffee trinken, aber der Löffel ist zu weit weg, dann mutiert es "ohne auch nur einen Moment zu zögern, in ein Wesen mit weit längeren Armen, (...) das aber wahrscheinlich ziemlich unfähig ist, den Kaffee auch zu trinken." Dies, so Adams, erzeuge in den Haggunenons "eine schreckliche Unsicherheit und einen eifersüchtigen Groll auf alle stabileren Lebensformen."

Susan M. Rosenberg, eine Molekularbiologin am renommierten Baylor College of Medicine im Texanischen Houston, zitiert Adams' "köstlich schräge" Geschichte in einem Forschungsartikel zur Rolle von Erbgutveränderungen in der Evolution als Beispiel dafür, wie Evolution, folgt man der klassischen Lehre des Neodarwinismus, gerade nicht funktioniert. Denn wie sich viele Leser sicher noch aus der Schule erinnern, erzeugen Organismen eben nicht einfach mal so schnelle Mutationen als Reaktion auf die Umwelt. Zwar gibt es Ausnahmen, wie etwa Mutationen, die von bestimmten Chemikalien oder Strahlung erzeugt werden; im allgemeinen aber sammeln sich Erbgutveränderungen, die das Rohmaterial für die natürliche Selektion bilden, langsam aber stetig in sich teilenden Zellen an, als Folge zufälliger Fehler beim Kopieren oder Reparieren des genetisches Materials. Die Umwelt spielt erst später bei der natürlichen Selektion eine Rolle, indem sie die am besten angepassten Mutanten auswählt.

Gestützt von mehr als zwei Jahrzehnten des Experimentierens am Bakterium E. coli und menschlichen Krebszellen ist Susan Rosenberg nun aber dabei, dieses zentrale Diktum der Evolutionslehre in Frage zu stellen. Rosenberg und einige andere Wissenschaftler – wie Robert H. Austin, ein Physiker der Princeton Universität – sagen, dass Organismen Mechanismen entwickelt haben, die sie in die Lage versetzen, ihre eigene Evolution in Zeiten hohen Stresses voranzutreiben. Stressige Umweltbedingungen könnten diesen Wissenschaftlern zufolge Mutationsraten in kurzer Zeit beschleunigen. Das könnte selbst in Zellen passieren, die sich nicht teilen, so dass diese sich rascher an neue Umweltbedingungen anpassen können. "Wir sollten damit aufhören, darauf zu bestehen, alle Erbgutveränderungen seien grundsätzlich zufällig und Evolution sei immer ein langsamer Prozess", sagt Austin.

Im Gegensatz zur traditionellen Evolutionslehre sagen Rosenberg und Austin, dass sich Zellen kaum oder gar nicht teilen müssen, um sich der Umwelt anzupassen. "Das Erbgut aller Organismen ist wahrscheinlich weit flexibler und anpassungsfähiger als bisher angenommen", schreibt Rosenberg. Wenn das stimmt – und bei weitem nicht alle Experten sehen das genauso – dann hätte es auch praktische Bedeutung: Wissenschaftler könnten die von Rosenberg und Austin gefundenen Mechanismen etwa so zu beeinflussen versuchen, dass die Entstehung von antibiotikaresistenten Bakterien verhindert wird. Vielleicht könnten Mediziner sogar das Entstehen von therapieresistenten Krebszellen erschweren. Sie könnten Medikamente entwickeln, die die Stressantwort von Zellen verhindern, wenn Zellen Chemotherapie oder anderen stressigen Umweltfaktoren ausgesetzt sind. Diese Strategie überprüfen Rosenberg und Austin gerade.

Ein klassisches Experiment

Im Jahre 1943 publizierten der italienisch-amerikanische Mikrobiologe Salvador Luria und der deutsch-amerikanische Biologe Max Delbrück ein Experiment, das später zu ihrem Nobelpreis beitragen sollte. Sie nahmen Gruppen identischer Bakterien, ließen diese sich eine Zeit lang vermehren, und infizierten dann jede der Gruppen mit einem Phagen, also einem Virus, das Bakterien infiziert. Nach einer gewissen Zeit ermittelten sie, wie viele der Bakterien in jeder der Gruppen die Phageninfektion überlebten, weil Mutationen sie phagenresistent gemacht hatten.

Wenn der Stress der Phageninfektion die Mutationen verursacht, so die Annahme, dann sollten die Mutationen etwa zur selben Zeit wie die Phageninfektion entstehen. Die überlebenden, gegen die Phagen resistenten Bakterienkolonien sollten dann in etwa gleich groß sein. Denn sie hatten ja dieselbe Zeit zur Verfügung, um zu wachsen.

Luria und Delbrück fanden aber heraus, dass die Größe der phagenresistenten Bakterienkolonien sehr unterschiedlich war. Dies deutete darauf hin, dass es nicht der Stress war, der die Mutationen verursacht hatte. Stattdessen mussten die Mutationen im Laufe der Zellteilung zufällig in den bakteriellen Genomen entstanden sein – je nach Bakterienkolonie zu einem anderen Zeitpunkt, was die unterschiedliche Größe der Bakterienkolonien erklärte.

Max Delbrück auf einem Sessel mit einer Tasse in der Hand.
Der Genetiker und Biophysiker Max Delbrück forschte zunächst in Deutschland, dann in den USA.
E.Fischer/WIkimedia Commons GNU-Lizenz

Zwar fand das Experiment statt, bevor DNS als Erbmaterial identifiziert wurde. Dennoch trug es maßgeblich zur heutigen Sicht der traditionellen Evolutionslehre bei, dass Mutationen großteils zufällig durch Prozesse in sich teilenden Zellen verursacht werden, oft infolge von Fehlern beim Kopieren der DNS. Da diese Fehler zufällig sind, so die traditionelle Sichtweise, sollten die meisten dieser Mutationen gleichmäßig in allen Bereichen des Genoms auftreten.

Obwohl das Luria-Delbrück Experiment solide Wissenschaft war, hatte es doch eine wichtige Einschränkung, sagen Austin und Rosenberg: Die Bakterien hatten nicht genug Zeit, auf den Stress zu reagieren, bevor sie von der Phageninfektion getötet wurden. Daher konnte das Experiment unmöglich die Rolle von Stress als Mutationsursache aufdecken. Dieser Tatsache waren sich Luria und Delbrück durchaus bewusst, so Rosenberg. "Jedes Bakterium, das nicht sowieso schon eine Phagenresistenz-Mutation hatte, war tot", sagt sie.

Den ersten Hinweis, dass der Luria-Delbrück-Mechanismus nicht der Weisheit letzter Schluß war, fand Rosenberg im Jahre 1994. Sie setzte Bakterien unter Hungerstress. Das gab auch Bakterien, die nicht sowieso schon mutiert waren, genug Zeit, auf den Stress zu reagieren. Die Forscherin fand heraus, dass Mutationen in solchen Bakterien durch einen anderen Mechanismus entstanden waren als in stressfreien Bakterien. Das deutete darauf hin, dass Stress eventuell etwas mit dem Entstehen von Mutationen zu tun haben könnte. Diese Ergebnisse waren eine große Überraschung. Sie wurden von vielen Wissenschaftlern angezweifelt, sagt Rosenberg.

Gibt es eine spezielle Maschinerie zur Produktion von Mutationen?

Aber Rosenberg machte unbeirrt weiter. Bald fand sie Hinweise, dass Bakterien unter Hungerstress eine höhere Mutationsrate haben, selbst wenn sie sich nicht teilen. Im Jahr 2001 identifizierte sie einen der Mechanismen dieser von Stress ausgelösten Mutagenese: Bakterien aktivieren spezielle Polymerasen – also winzige Proteinmaschinen beziehungsweise Enzyme, die DNS kopieren –, die beim Kopieren mehr Fehler machen als die bei der normalen Zellteilung aktiven Polymerasen in ungestressten Zellen. Im Gegensatz zu normalen Polymerasen können solche sogenannten "fehleranfälligen" Polymerasen falsche DNS-Basenpaare in der neuen Erbgutkopie nicht mit korrekten Basenpaaren ersetzen, bauen falsche Basenpaare ein, oder überspringen sogar Basenpaare beim Kopiervorgang.

Die Entdeckung kam zum richtigen Zeitpunkt, denn gerade hatten Wissenschaftler mehrere fehleranfällige Polymerasen in Bakterien und im Menschen entdeckt. Aber niemand wußte, was ihre Funktion sein könnte. "Als wir dann eine spezielle fehleranfällige Polymerase entdeckten, die in genau dem Moment aktiv wurde, als die Zellen gestresst waren, da dachten wir uns, 'aha, Zellen scheinen eine spezielle Maschinerie zur Erzeugung von Mutationen zu besitzen'", sagt Rosenberg.

Außerdem ermittelte die Forscherin, dass die Mutationen, die von diesen fehleranfälligen Polymerasen erzeugt wurden, nicht gleichmäßig im Genom verteilt waren. Sie traten besonders in der Nähe von aktiver Polymerase auf. Im Jahre 2012 identifizierte sie dann ein ganzes Netzwerk von 93 bakteriellen Proteinen, das die Stressantwort reguliert.

Dies alles zeigte, dass Bakterien Erbgutveränderungen erzeugen, wenn sie schlecht an die Umgebung angepaßt oder gestresst sind. Solche stressinduzierten Mutationen treten nicht zufällig auf – weder was den Zeitpunkt noch den Ort im Genom angeht. Stattdessen schienen Bakterien fehleranfällige Polymerasen entwickelt zu haben, die sie dazu befähigen, ihre eigene Evolution anzutreiben – durch Beschleunigung der Mutationsrate. "Zellen kurbeln ihre genetische Vielfalt an und damit möglicherweise ihre Fähigkeit, zu evolvieren", sagt Rosenberg, "besonders, wenn sie schlecht an ihre Umwelt angepaßt sind."

Inzwischen haben Wissenschaftler von Stress verursachte Erbgutveränderung auch in anderen Organismen entdeckt, etwa in Hefezellen, Mauszellen, menschlichen Krebszellen, und sogar in Pflanzen. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind nicht unbedingt dieselben wie in Rosenbergs hungernden Bakterien. Aber eines steht fest, sagt Rosenberg: "Wir haben einen Zug zum Fahren gebracht, auf den jetzt viele aufsteigen."

Wettkampf auf dem Todesgalaxie-Chip

Auch Austin und seine Kollegen setzten in Princeton Bakterien Stress aus. Aber anders als bei Rosenbergs Experimenten war der Hauptfaktor nicht Hunger, sondern ein Antibiotikum. Außerdem wollten Austin und Kollegen sehen, wo sich die Zellen schneller an den Stress anpassen: In einer räumlich komplizierten Umgebung, die dem menschlichen Körperinneren ähnelt? Oder in einer einfachen Umgebung, wie etwa auf einer flachen Oberfläche?

Ein grüner Chip in Nahaufnahme.
Auf einem Siliziumchip simuliert Robert H. Austin, Physiker an der Princeton Universität, komplexe Umwelten.
mit frdl. Genehmigung Princeton University, Office of Communications / Austin Lab

Die Idee für diese Experimente, so Austin, kam von einer im Jahre 1932 publizierten Studie des Genetikers Sewall Wright. Der wies darauf hin, dass vorteilhafte Anpassungen an die Umwelt eher unterbleiben, wenn eine Population von Organismen groß ist, alle sich einen Lebensraum teilen und sich ungestört paaren können. Der Grund: Es gibt zu viele Konkurrenten. Eine kleine, isolierte Population ist ebensowenig ideal. Verändern sich die Umweltbedingungen, können schlecht angepasste Organismen die Population nicht verlassen, und besser angepaßte können ihr nicht beitreten. Dagegen läge die Umweltstruktur, in der vorteilhafte Anpassungen am besten überleben, in der Mitte beider Extreme, so Wright: In so einer Umwelt sind kleine Populationen locker miteinander verbunden, so dass die Organismen sich noch immer hinein- oder wegbewegen können, um frisches genetisches Material auszutauschen. Aber sie sind nicht von so vielen Konkurrenten umgeben, dass sie sich vor Ort nicht mehr etablieren können. "Das macht es für die Starken einfacher, sich aus der Masse hervorzuheben und sich fortzupflanzen", sagt Amy Wu, eine frühere Doktorandin in Austins Labor.

Um eine solche Umwelt für Bakterien nachzubilden, bauten Austin und Kollegen einen Siliziumchip von etwa zweieinhalb Zentimetern Durchmesser mit 1200 winzigen miteinander verbundenen Vertiefungen. Austin nennt ihn Todesgalaxie. Sie setzten die auf diesem Chip wachsenden E. coli-Bakterien einem Gradienten unterschiedlicher Konzentrationen von Nährstoffen sowie des Antibiotikums Cipro als Stressfaktor aus. Cipro hindert die Bakterien an der Vermehrung, tötet sie aber nicht. Im Jahre 2011 veröffentlichten sie das Ergebnis: Wright hatte recht gehabt. Die Bakterien auf dem Chip entwickelten nach bereits etwa fünf Stunden Antibiotikaresistenz – im Gegensatz zu Bakterien, die denselben Nährstoff- und Ciprogradienten auf einer flachen, unstrukturierten Oberfläche ausgesetzt waren.

Außerdem bildeten die resistenten Bakterien in drei unabhängigen Experimenten dieselben vier Resistenzmutationen: Eine davon ermöglichte es den Bakterien etwa, Cipro aus der Zelle zu entfernen; eine andere verhinderte, dass Cipro sich an sein Zielprotein binden konnte. Vier vorteilhafte Mutationen in nur fünf Stunden oder zehn Generationen von Bakterien – das, so Austin, sei viel kürzer als die Zeit, die Bakterien in einer stressfreien, homogenen Umgebung brauchen, um vorteilhafte Mutationen zu bilden. Bei Experimenten an der Michigan State Universität etwa vermehrten Wissenschaftler E. coli-Bakterien in Flaschen mit einer Nährstofflösung, die kontinuierlich auf einem automatischen Schüttler durchmischt wird. Die Bakterien brauchten oft hunderte von Generationen – oder mehrere Monate –, bis sich eine vorteilhafte Mutation etablierte.

Selbst wenn Austin nur hundert Bakterien auf seinen Todesgalaxie-Chip gab, entwickelten diese nach etwas mehr als einem Tag Antibiotikaresistenz. Das, so Austin, seien einfach zu wenige Zellen, als dass die Resistenzen als Folge von Zufallsmutationen während der normalen Zellteilung entstanden sein könnten, zumal das Antibiotikum Cipro Zellteilung großteils verhindere. Stattdessen mussten die Resistenzmutationen neu entstanden sein, wahrscheinlich durch denselben von Stress ausgelösten Mechanismus, den Rosenberg identifiziert hat.

E. coli Bakterien (grün) auf dem Experimentalchip. Das Antibiotikum Cipro ist unten am höchsten und oben am niedrigsten konzentriert. Nährstoffe umfließen den Chip an den Rändern. Die Zeit ist oben links in Stunden und Minuten angegeben. Zum Zeitpunkt null wurden eine Million Bakterien in der Mitte des Chips aufgebracht. Zunächst wandern die Bakterien in Richtung der Ränder, wo die Nährstoffkonzentration am höchsten ist. Wegen des Cipro erfolgt zunächst keine Vermehrung, bis man nach wenigen Stunden die erste Vermehrung von resistenten Bakterien sehen kann (Mitte links). Danach breiten sich die resistenten Bakterien über den Rest des Randbereichs aus. Film: Mit frdl. Genehmigung Zhang et al./Science, 2011

Im Jahre 2015 ermittelte Austin, dass sogar einzelne Bakterien innerhalb weniger Stunden Cipro-Resistenzen entwickeln können, ohne sich zu teilen. Stattdessen vervielfältigten sie ihre Chromosomen mehrere Male. Gut möglich, spekuliert Austin, dass die Chromosomen so genetisches Material miteinander austauschen, um ein Chromosom mit allen vorteilhaften Mutationen zu bilden.

Eine komplexe Umgebung scheint auch die Evolution menschlicher Krebszellen anzukurbeln. Wu züchtete solche Zellen in Austins Chipumgebung und setzte sie einem Gradienten von unterschiedlichen Konzentrationen eines Krebstherapeutikums aus. Innerhalb von nur zwei Wochen bildeten sich resistente Zellen. Das ist etwa zwanzigmal schneller als es dauern würde, wenn die Mutationen als Ergebnis von spontanen Fehlern bei der Kopie der DNS in sich teilenden Zellen entstanden wären. Auch hier scheint also eine von Stress verursachte Erbgutveränderung für die Resistenzen verantwortlich zu sein.

Austins Experimente seien wichtig, sagt Rosenberg, da sie die Umwelt relativ realistisch nachbilden. Sie zeigten, dass die strukturierte, komplexe Umwelt, die Krankheitserreger und Zellen im Körperinneren typischerweise vorfinden, die Evolutionsrate tiefgreifend beeinflußt. "Menschliche Körper sind nicht Flaschen mit geschüttelten homogenen Zellkulturen", sagt sie. Vielmehr sei der Körper ziemlich heterogen mit festen und flüssigen Bestandteilen und einem Spektrum unterschiedlicher Konzentrationen von Substanzen und Nährstoffen.

Zwar muß Austin noch zeigen, welcher Mechanismus für die Bildung der von ihm beobachteten raschen Mutationen verantwortlich ist. Aber für ihn besteht kein Zweifel, dass man Mechanismen wie von Stress verursachte Erbgutveränderung braucht, um die Geschwindigkeit der Evolution in seinen Experimenten und im allgemeinen erklären zu können. Er verweist auf eine berühmte Berechnung des Evolutionsbiologen J.B.S. Haldane. Ihr zufolge kann es Hunderte von Generationen dauern, um ein einziges Gen vorteilhaft zu verändern, wenn man annimmt, dass alle Mutationen sich langsam als Folge von zufälligen Fehlern bei der Zellteilung ansammeln. Mache man sich aber bewusst, dass Bakterien oder der Mensch Tausende von Genen haben, dann könne man die beobachtete schnelle Evolutionsrate innerhalb des traditionellen Evolutionsmodells einfach nicht erklären.

Lahme Bakterien können plötzlich wieder gehen

Die Evolutionsbiologin Joanna Masel von der Universität von Arizona sieht Austins Experimente als einen der ersten direkten experimentellen Beweise dafür an, dass eine komplexe Umwelt mit lose miteinander verbundenen Populationen die Evolution tatsächlich beschleunigen kann. Ob aber die Veränderung der Mutationsrate eine Reaktion auf Stress ist, da sind sie und andere Evolutionsbiologen skeptisch. Zum einen sei schwer zu beweisen, ob wirklich Umweltbedingungen die Mutationsrate erhöhen, sagt Paul Rainey, ein Evolutionsbiologe an der Massey Universität in Neuseeland. Es könnte sich auch um eine beschleunigte Zellteilung handeln. Übersieht man etwa in einem Experiment verdeckte Perioden mit rascher Zellteilung, dann sei die Mutationsrate nur scheinbar durch Stress beschleunigt. In Wahrheit könnte sie durch Mutationen als Folge von normaler Zellteilung erklärt werden.

Um sicherzugehen, dass eine Mutation wirklich von Stress verursacht sei, fordert Rainey, müsse man die Mutation in genau dem Moment erfassen, in dem sie entsteht – also bevor sich eine Zelle teilt. Selbst ohne Zellteilungen könne es immer noch sein, dass einzelne Gene innerhalb einer Zelle sich vervielfältigen. Das erschwere den Versuch, die genaue Mutationsrate zu bestimmen, weiter. "Wenn man nicht weiß, was genau innerhalb jeder Zelle passiert, dann könnte man zu dem Schluß kommen, dass sich die Mutationsrate unter rauen Umweltbedingungen erhöht", sagt Rainey. "Aber damit liegt man möglicherweise falsch."

Masel dagegen hält es für möglich, dass stressinduzierte Mutationen zumindest bei der raschen Evolution der Bakterien in Austins Experimenten eine Rolle spielten. Das sei allerdings wohl nur deshalb so, weil Austin seine Experimente mit relativ wenigen Bakterien durchgeführt habe. Denn bei wenigen Bakterien werde die Mutationsrate zum begrenzenden Faktor, müsse also erhöht werden, um eine Anpassung zu ermöglichen. Dies sei allerdings wenig relevant für natürliche Umweltbedingungen mit ihrer typischerweise viel größeren Zahl von Bakterien. In denen gibt es genügend Zellen, die sich oft genug teilen, um eine ausreichende Zahl von Mutationen für die natürliche Selektion zu erzeugen. Das gilt selbst dann, wenn man die normale Mutationsrate unter stressfreien Bedingungen zugrundelegt. "Große Populationen verhalten sich auf eine Weise, die ziemlich wenig von der Mutationsrate abhängt", sagt Masel.

Ein Bakterium unter dem Elektronenmikroskop
Das Bakterium E. coli, das beim Menschen Magen- und Darmkrankheiten auslöst und hier unter dem Elektronenmikroskop zu sehen ist, spielt in der Erforschung von Evolutionsmechanismen eine zentrale Rolle.
Everett Historical/Shutterstock

Tatsächlich beobachteten Louise Johnson, eine Evolutionsbiologin an der Universität Reading in England, und ihre Kollegen vor kurzem, dass Evolution in E. coli-Bakterien auch ohne durch Stress erhöhte Mutationsrate überraschend schnell erfolgen kann. Voraussetzung: die Population ist groß genug. Als die Wissenschaftler zwei für die Fortbewegung zuständige Gene entfernten, registrierten sie, dass die Bakterien sich in ihren Kulturschalen regelrecht auftürmten. Als mit der Zeit die Nährstoffe in der unmittelbaren Umgebung knapp wurden, erzeugte dies einen starken Selektionsdruck, sich wieder zu bewegen.

Nach nur 36 Stunden konnten sich einige der Bakterien wieder bewegen, nachdem sie ein anderes ihrer Gene so mutiert hatten, dass es eines der ausgeschalteten Gene funktionell ersetzen konnte. Dabei lag die Zahl der Bakterien im Milliardenbereich, groß genug, um die beobachtete rasche Anpassung mit der normalen "stressfreien" Mutationsrate zu erklären.

Auch die Berechnung von Haldane, dass es für eine vorteilhafte Mutation Hunderte von Generation brauche, sei wohl zu pessimistisch, denn mehr Mutationen seien vorteilhaft als von Haldane angenommen, sagt Johannes Jäger, ein Evolutionsbiologe vom KLI-Forschungszentrum in der Nähe von Wien. Er und andere Forscher, etwa der Evolutionsbiologe Andreas Wagner von der Universität Zürich, konnten mit Computersimulationen zeigen, dass biologische Systeme womöglich weit weniger genetische Veränderungen benötigen als Haldane dachte, um in einer veränderten Umwelt zu überleben. Organismen haben demnach einfacheren Zugang zu molekularen Konfigurationen, die ein normales Überleben ermöglichen, als bisher angenommen.

Der Grund: Biologische Systeme sind von Natur aus robust. Ein Organismus bleibt oft stabil und funktionsfähig, selbst wenn sich die zugrundeliegende molekulare Organisation verändert. Vor kurzem konnte Jäger etwa zeigen, dass kleine anfängliche Unterschiede in der Aktivität von Genen, die die Embryonalentwicklung steuern, dennoch im Endeffekt in beinahe identischen Fliegen resultieren.

Haben schädliche Veränderungen am Erbgut eine Funktion?

Trotzdem sagen Jäger und andere Evolutionsbiologen, dass die meisten Mutationen im allgemeinen schlecht für einen Organismus sind. Und wenn das so ist, warum sollte dann ein Mechanismus evolvieren, der Mutationsraten beschleunigt – wie Rosenbergs fehleranfällige Polymerasen? Für Rainey macht das keinen Sinn: In der Evolution seien diese fehleranfälligen Polymerasen zunächst nicht entstanden, um die Mutationsrate in gestressten Zellen zu erhöhen, sondern um Brüche in deren DNS zu reparieren. Eine erhöhte Mutationsrate sei daher ein Nebeneffekt dieser Reparaturfunktion, und nicht, wie von Rosenberg behauptet, der tiefere Grund, dass diese Polymerasen in der Evolution entstanden seien.

Rosenberg allerdings verweist auf Ergebnisse aus ihrem Labor, dass gestresste Bakterien im Prinzip auch die normalen Polymerasen aktivieren könnten, stattdessen aber die fehleranfälligen einsetzen – obwohl dies keinen Vorteil bei der Reparatur geschädigter DNS bietet. Dies weist darauf hin, so Rosenberg, dass die fehleranfälligen Polymerasen in der Evolution nicht wie von Rainey behauptet primär dazu entstanden, um geschädigte DNS besser zu reparieren, sondern um die Mutationsrate zu erhöhen.

Portrait der Molekularbiologin Susan M. Rosenberg
Die Molekularbiologin Susan M. Rosenberg will Wirkstoffe entwickeln, die Resistenzen gar nicht erst entstehen lassen.
Rosenberg Lab

Rosenbergs Sicht bekam vor kurzem Unterstützung von Lilach Hadany, einer theoretischen Evolutionsbiologin der Tel Aviv Universität. Von ihr entwickelte mathematische Modelle zeigten, dass Bakterien Mechanismen wie fehleranfällige Polymerasen durchaus entwickeln können. "Unser Modell legt nahe, dass von Stress verursachte Erbgutveränderung nicht unbedingt ein zufälliger Nebeneffekt ist", sagt sie, "sondern durchaus entstehen könnte, weil sie von der Selektion bevorzugt wird."

Warum sollte ein Mechanismus in der Evolution entstehen, der die Mutationsrate erhöht, wenn doch die meisten Mutationen schädlich sind? Eine mögliche Erklärung ist, so Hadany, dass eine erhöhte Mutationsrate die Zahl der weniger lebensfähigen Bakterien erhöht, so dass mehr Bakterien aus einer Population verschwinden. Dies schaffe mehr Raum für die Verbreitung der besser lebensfähigen Bakterien. Es erlaube der Population langfristig ein besseres Überleben.

Hadanys Modellberechnungen konnten zumindest ein paar wenige Evolutionsbiologen wie Masel dazu bewegen, das Konzept der durch Stress beschleunigten Mutationsrate ernster zu nehmen. Zwar habe es lange Zeit gute Gründe für Skepsis gegeben, sagt Masel. Hadanys Argumente seien aber "der Beweis dafür, dass die Evolution von stressinduzierter Mutagenese im Prinzip möglich ist". Zu beweisen, dass dies auch tatsächlich geschehen ist, sei aber schwieriger.

Hochdosierte Krebsmedikamente erzeugen Resistenzen

Die vielen Skeptiker haben Rosenberg und Austin nicht davon abgehalten, medizinische Anwendungen für ihre Beobachtungen zu entwickeln. Ein Beispiel ist die Krebstherapie. Austin sagt, seine Experimente wiesen darauf hin, dass hochdosierte Krebsmedikamente die Entstehung von Resistenz beschleunigen können. In der Klinik bekämen "Patienten so viel, wie sie gerade noch verkraften können", sagt er. Damit werde aber die Entstehung von resistenten Krebszellen provoziert. Die zur Zeit allgemein übliche aggressive Art der Krebstherapie sei deshalb zum großen Teil gescheitert.

Stattdessen kultiviert Austin in seiner Chipumgebung Krebszellen, um eine niedrigere Dosierung und Dauer der Gabe von Krebsmedikamenten zu finden. Sie soll die Krebszellen zwar an der Ausbreitung hindern, aber ohne sie zu töten. Die Hoffnung ist, das Entstehen von Resistenzen so lange wie möglich hinauszuzögern.

Zumindest in einem Tiermodell von Eierstockkrebs bei Mäusen scheint diese Strategie zu funktionieren: Im Jahre 2009 unterbrachen Robert Gatenby, ein Radiologe des Moffitt Cancer Center in Tampa, und seine Kollegen die Behandlung mit Krebsmedikamenten solcher Mäuse, oder erniedrigten die Dosis soweit, dass der Tumor zumindest aufhörte zu wachsen. Dies verlängerte das Überleben der Mäuse gegenüber der üblichen aggressiveren Therapie, die das Ziel hat, den Tumor zum Schrumpfen zu bringen. "Die übliche hochdosierte Therapie kann den Tumor beinahe vollkommen zum Verschwinden bringen, er kommt dann aber sehr schnell zurück und ist dann resistent", sagt Gatenby. "Dagegen bringen wir mit unserer Strategie den Tumor stets unter Kontrolle." Gatenby prüft seine Strategie gerade in einer klinischen Studie mit 40 Patienten mit Prostatakrebs im fortgeschrittenen Stadium.

Unterdessen will Susan Rosenberg auf der Basis ihres Konzepts neuartige Medikamente entwickeln. Arbeitstitel: "anti-evolvability", was für die Unfähigkeit, sich zu verändern steht. Die Medikamente sollen einige der Faktoren hemmen, die von Stress verursachte Erbgutveränderung in Bakterien regulieren. Eines Tages, hofft sie, könnten solche Medikamente vielleicht die Entwicklung von Antibiotikaresistenz verhindern. Eventuell könnten sie sogar die Gabe von Antibiotika selbst überflüssig machen. Die Wirkstoffe würden die Evolution der infektiösen Erreger selbst so blockieren, dass das Immunsystem genug Zeit hat, diese zu eliminieren. "Mein Traum ist, dass man Antibiotika gar nicht erst verabreichen muss", sagt sie. Solche Mittel könnten eventuell auch Krebszellen davon abhalten, Resistenzen gegen aggressive Krebsmedikamente zu entwickeln. "Wenn das funktionierte", sagt sie, "wäre das nicht wunderbar?" 

Andreas von Bubnoff hat in Freiburg, Seattle und Irvine Biologie und in Santa Cruz Wissenschaftsjournalismus studiert und ist freier Journalist und Multimediaproduzent in Brooklyn. Seine Arbeiten sind in Medien wie der Los Angeles Times, Nautilus, The Atlantic, Nature, Frankfurter Allgemeine Zeitung, SonntagsZeitung und Greenpeace Magazin erschienen. @avbubnoff

Text und Faktenprüfung Andreas von Bubnoff, Redaktion Christian Schwägerl

Eine englische Fassung dieses Artikels ist zuvor bei Nautilus erschienen.