Ticken Schweine im Fünf-Tages-Takt?

Der Wissenschaftler Timothy Bromage ist einem neuartigen Biorhythmus auf der Spur. Von Andreas von Bubnoff

Bromage et al., PLoS One, 2016 (verfremdet)

30. März 2017

An einem Sommertag vor zwei Jahren kaute Timothy Bromage, der als Paläoanthropologe an der New York University arbeitet, an einem Lammknochen. Er war gerade in Zypern, um seinen Urlaub zu genießen, aber plötzlich hörte er einen Knacks. Als darauf ein scharfer Schmerz folgte, war ihm klar: Einer seiner Backenzähne war zerbrochen.

Als er zurück in New York war, stellte ihn sein Zahnarzt vor die Wahl: Drei Monate Hölle beim Versuch, den Zahn zu retten. "Oder Sie geben mir fünf Minuten, und ich ziehe den Zahn sofort." Bromage entschied sich fürs Ziehen – zumal ihm das die Möglichkeit gab, einen Dünnschnitt seines Zahns zu machen.

Zähne haben es dem Forscher angetan. Er glaubt, sie enthalten die Spuren eines rhythmischen Signals, das mit einem Grundvorgang des Lebens zusammenhängt: wie schnell Lebewesen wachsen und ihre Körper erneuern.

Die Wissenschaft von den Rhythmen des Lebens heißt Chronobiologie. Sie bekommt viel weniger Aufmerksamkeit als andere biologische Teildisziplinen, etwa die Genetik. Doch ohne zeitliche Rhythmen wäre alles Leben nichts. Damit ein Organismus funktioniert und wächst, müssen Milliarden von Prozessen aufeinander abgestimmt werden. Besonders wichtig sind dabei Wachstumsprozesse.

Chronobiologen treibt die Frage um, wie biologische Prozesse getaktet sind. Am besten untersucht ist der "zirkadiane" Rhythmus, der etwa einen Tag dauert und sich am Tag-Nacht Zyklus orientiert.

Bromage aber ist seit längerem bisher unbekannten Zyklen auf der Spur. Den ersten Hinweis darauf fand er in der Form winziger Streifen im Zahnschmelz. Sie sind, davon ist er überzeugt, die Spuren eines neuartigen Biorhythmus, der erklären könnte, warum größere Säugetiere langsamer wachsen und länger leben als kleinere.

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Bromage begann, sich für Zähne zu interessieren, als er in den 1980er Jahren an seiner Dissertation arbeitete. Damals wussten Forscher bereits, dass Zähne tägliche Wachstumsstreifen bilden, ähnlich Jahresringen in Bäumen. Japanische Forscher hatten solche Tagesstreifen in den 1930er und 1940er Jahren in den Zähnen von Hunden, Ratten, Schweinen und Rhesusaffen beschrieben.

Säugetierzähne haben jedoch auch sogenannte Retziusstreifen, benannt nach dem schwedischen Anatomen und Anthropologen Anders Adolf Retzius (1796 – 1860). Diese Streifen lagen bei den fossilen frühen Hominiden, die Bromage in seiner Dissertation untersuchte, sieben Tage auseinander. Zwar wusste damals niemand, wie oder warum sich Retziusstreifen bilden. Dies hinderte Bromage aber nicht daran, sie als Markierung zu benutzen, um zu zeigen, dass die ersten bleibenden Zähne früher Hominiden im Alter von drei Jahren durchbrechen, im selben Alter also wie bei Schimpansen, und viel früher als beim modernen Menschen. Er interpretierte dies so, dass frühe Hominiden nicht einfach eine Miniaturversion des modernen Menschen waren, wie man damals annahm, sondern eher Affen ähnelten.

Ein "völlig neues Paradigma"

Im Jahre 1991 konnte Bromage Beobachtungen anderer Wissenschaftler bestätigen, dass Retziusstreifen bei Rhesusaffen nicht sieben, sondern nur vier Tagesstreifen auseinander lagen. Dass auch Knochen periodisch wachsen, erkannte er im Jahr 2000, als er herausfand, dass Lamellenstreifen in Rattenknochen einen Tag brauchen, um sich zu bilden.

Allerdings sind die Lamellen von Ratten- und Menschenknochen gleich dick, obwohl Menschenknochen viel schneller wachsen. Wie konnte das sein, wenn auch Lamellen von Menschenknochen einen Tag brauchen, um zu wachsen? Bromage stand vor einem Rätsel. "Jahrelang nervte mich das", erinnert er sich.

Erst im Jahre 2008 wurde ihm klar, dass Knochenlamellen eben nicht bei allen Tieren gleich schnell wachsen. In der Dissertation einer seiner Studenten las er, dass die Lamellen von Rhesusaffenknochen vier Tage brauchen, um sich zu bilden – also viermal länger als Lamellen von Rattenknochen.

Das erinnerte ihn an seine Beobachtung aus dem Jahre 1991, dass die Retziusstreifen von Rhesusaffen ebenfalls vier Tage auseinander lagen: Konnte es sein, dass Knochen genau dieselben Wachstumsrhythmen wie Zähne haben? Wenn ja, dann sollte die Bildung menschlicher Knochenlamellen in etwa so lange dauern, wie menschliche Retziusstreifen auseinander liegen, also sieben Tage – wie erwartet deutlich länger als die Bildung von Rattenknochenlamellen.

Ein solch direkter Zusammenhang zwischen Knochen- und Zahnwachstum stellte "ein völlig neues Paradigma" dar, sagt Bromage. Denn bis dahin hatte man Knochen nie als ein Gewebe verstanden, das wie Bäume oder Zähne in definierten, messbaren Schritten wächst. Die Idee war "so fundamental neu", erinnert sich Bromage, "dass ich eine Woche lang darüber mit niemandem sprechen konnte, nicht einmal mit meiner Frau. Ich musste zuerst sicher sein, dass es stimmte."

Und tatsächlich: Als Bromage in seinem Labor histologische Schnitte untersuchte, fand er, dass die Wachstumsrhythmen von Knochen und Zähnen in Rhesusaffen, Schafen und Menschen dieselben waren.

Eine Grafik von einem Zahn und dessen Retziusstreifen
Grafik: Veronica Semeco

Bromage ist sich sicher, dass er einem neuen, noch unbekannten generellen Wachstumsrhythmus in Säugetieren auf der Spur ist. Dass die Community der Chronobiologen auf seine Behauptungen und Ergebnisse sehr skeptisch reagiert, bringt ihn nicht von seinem Pfad ab. Seine These: Der mehrtägige Rhythmus dauert umso länger, je größer die Säugetierart ist – ein Zusammenhang, den Bromage in Dutzenden lebenden und fossilen Säugetierarten beobachtet hat, und zwar nicht nur in Zähnen, sondern auch in Knochen. Die Länge beträgt einen Tag bei Ratten; vier bei Rhesusaffen; fünf bei Schafen; zwischen sechs und zwölf beim Menschen; und 14 Tage beim Asiatischen Elefanten.

Bromage glaubt, der Rhythmus sei die Reaktion auf ein Wachstumssignal im Gehirn, das den Geweben im Körper in regelmäßigen Abständen mitteilt, dass sie ihre Zellteilung beschleunigen sollen. Je öfter das Signal ankommt, desto schneller das Wachstum. So gesehen mache ein längerer Rhythmus in größeren Arten Sinn, sagt er, denn größere Tiere wachsen langsamer als kleinere, nur eben über einen längeren Zeitraum. Bromage glaubt deshalb, dass der Rhythmus reguliert, wie schnell Tiere wachsen und sogar wie lange sie leben.

Er glaubt, man könnte durch das Messen des Wachstumsrhythmus eines einzigen Zahnes, sogar eines fossilen Zahnes, auf die Körpergröße einer Tierart schließen sowie auf andere Eigenschaften, die mit dem Körpergewicht zunehmen, wie etwa Lebensdauer, Länge der Stillzeit, Stoffwechselrate, Länge des Sexualzyklus oder sogar die Größe einzelner Organe wie der Niere. Sogar medizinische Anwendungsmöglichkeiten könnte es geben, etwa indem man die Gabe von Krebsmedikamenten an den Rhythmus anpasst.

Suche nach den Spuren des Rhythmus

Wenn die Wachstumsrhythmen derart unterschiedlicher Organe wie Knochen und Zähnen identisch sind, dann müssen sie die Antwort auf ein zentral gesteuertes Wachstumssignal sein, sagt Bromage. Aber woher könnte dieses Signal kommen? Bromage glaubt, dass es wohl vom selben Teil des Gehirns ausgeht, der den zirkadianen Rhythmus erzeugt: dem Hypothalamus. Denn zum einen sei die Länge der von ihm beobachteten Wachstumsrhythmen immer ein Vielfaches ganzer Tage und nicht Bruchteile von Tagen. Außerdem beeinflusse der zirkadiane Rhythmus die Zellteilungsrate, die wie der neuartige Biorhythmus mit dem Wachstum zusammenhängt. Und warum sollte die Natur einen neuartigen rhythmischen Steuermechanismus erfinden, wenn der Hypothalamus das bereits erledigen kann?

Der Hypothalamus passt auch aus einem anderen Grund in dieses Modell, sagt Bromage: Er reguliert die Hypophyse, eine Hormondrüse, deren Vorderteil die Körpergröße reguliere, während der hintere Teil die Länge des Sexualzyklus steuere. Und so sei es vielleicht nicht ganz Zufall, sagt er, dass Körpergröße und Länge des Sexualzyklus die einzigen Vorgänge im Körper sind, die direkt (also ohne Zwischenglied) mit der Länge des neuen Biorhythmus zusammenzuhängen scheinen.

Wenn das alles so stimmt, so Bromages Überlegung weiter, dann muss es etwas geben, das die zirkadiane Uhr alle paar Tage moduliert – vielleicht eine Substanz, die sich im Hypothalamus ansammelt. Welcher Mechanismus im Gehirn auch immer dafür verantwortlich sei, sagt Bromage, kompliziert muss er nicht sein. "Er muss nur zählen", sagt er.

Wie aber testet man dieses Modell? Auch das ist im Prinzip ganz einfach: Wenn ein im Gehirn erzeugtes Signal die Geschwindigkeit des Wachstums reguliert, dann sollten im Blut Stoffwechselprodukte zu finden sein, deren Konzentration sich im selben Rhythmus verändert.

Das nachzuweisen stellte sich aber als schwieriger heraus als gedacht. Denn Mäuse und Ratten, die billigen Arbeitspferde der Molekularbiologie, kamen nicht in Frage, da sie keinen mehrtägigen Wachstumsrhythmus aufweisen. Stattdessen wählte Bromage das Hausschwein, dessen Retziussteifen im Zahnschmelz im Fünf-Tage-Rhythmus entstehen. Die Frage war also: Ließen sich Substanzen im Blut nachweisen, deren Konzentrationen im Fünf-Tage-Rhythmus schwanken?

Ein Mann im Portrait
Der Paläoanthropologe Timothy Bromage von der New York University.
Foto: Bromage Lab, mit frdl. Genehmigung

Nachdem er im Jahre 2010 den renommierten, mit 750.000 Euro dotierten Max-Planck-Forschungspreis gewonnen hatte, konnte er es sich endlich leisten, das Blut der Tiere nach Stoffwechselprodukten zu untersuchen, deren Konzentration sich rhythmisch verändert.

Zwei Wochen verbrachten er und seine Helfer damit, 33 Schweinen in regelmäßigen Abständen sechs Milliliter Blut abzunehmen. Die resultierenden 1700 Blutproben sandte er zur Analyse nach Berlin, wo die Firma Metanomics das Blut auf 995 verschiedene Stoffwechselprodukte untersuchte.

Nachdem Bromage 300.000 US Dollar für das Ganze ausgegeben hatte, hatte er die Antwort. Zwar zeigten zwei Drittel der 159 Substanzen mit der höchsten Konzentration Schwankungen in Form eines zirkadianen Rhythmus von etwa einem Tag. Allerdings war der zweithäufigste Rhythmus tatsächlich derselbe Fünf-Tage-Rhythmus, den Bromage auch in den Zähnen der Schweine beobachtet hatte. Etwa ein Drittel der 159 Substanzen zeigte diesen Fünf-Tage-Rhythmus, während nur 20 Substanzen andere Rhythmen aufwiesen.

Zu seiner Überraschung fand Bromage sogar noch einen zweiten Fünf-Tage-Rhythmus, der gegenüber dem ersten um drei Tage verschoben war. Der erste Rhythmus bestand aus Substanzen, die eine Rolle bei Wachstumsprozessen spielen, während der zweite Substanzen enthielt, die beim Abbau von Stoffwechselprodukten entstehen. Das passte gut mit der Annahme zusammen, dass der Fünf-Tage-Rhythmus etwas mit Wachstum zu tun hat. Denn sobald das Wachstum aufhört, müssen die dabei entstandenen Substanzen abgebaut werden, so dass sie für den nächsten Wachstumszyklus zur Verfügung stehen. "Was für ein elegantes System!" sagt Bromage. "Wenn man das nicht beobachten könnte, wäre man darauf nie gekommen."

Zweifel an der statistischen Belastbarkeit der Daten

Bromage nennt den neuen Mehrtagesrhythmus "Havers-Halberg-Oszillation", zu Ehren von Clopton Havers, der im späten 17. Jahrhundert als erster Knochenlamellen und die heute als Retziusstreifen bekannten Zahnstreifen beschrieb, sowie von Franz Halberg, einem Chronobiologen der Universität von Minnesota.

Halberg, der im Jahre 2013 im Alter von 93 Jahren starb, ist einer der Gründerväter der Chronobiologie. Die Entscheidung, den Rhythmus nach Halberg zu benennen, dürfte allerdings nicht die beste gewesen sein. Denn Chronobiologen sind höchst skeptisch, wenn sie von angeblich existierenden mehrtägigen Biorhythmen hören, insbesondere im Zusammenhang mit Halbergs Namen, sagt Roberto Refinetti, Physiologe der Boise State Universität und Autor eines Lehrbuchs zur zirkadianen Physiologie.

Zwar sei Halberg einer der Pioniere der Chronobiologie gewesen und derjenige, der den Begriff "zirkadian" überhaupt erst eingeführt habe. Allerdings, so Refinetti, habe Halberg später in seiner Forscherlaufbahn oft behauptet, längere Rhythmen beobachtet zu haben – nicht selten ohne Beweise. "Er war 'aufgeschlossen', so nannte er es", sagt Refinetti. "Aber so mancher dachte, dass seine Behauptungen weit über bloße Aufgeschlossenheit hinausgingen." Will heißen: Sie seien wohl eher der Welt der Phantasie zuzuordnen.

Viele der von Halberg angeblich beobachteten Biorhythmen dauerten eine Woche. Refinetti versuchte allerdings vergeblich, einen solchen Rhythmus im Blutdruck und der Konzentration von Laktose im Blut von Pferden nachzuweisen. Entsprechend skeptisch ist er bezüglich Bromages Fünf-Tage-Rhythmus in Schweinen. Könnte es sein, fragt er, dass der Rhythmus einfach die Arbeitswoche des Menschen widerspiegele, eine relativ neue soziale Erfindung? Außerdem gebe es in der Umwelt keine natürlichen Fünf-Tage-Rhythmen, die über Millionen Jahre hinweg stabil waren und die Entstehung eines solchen Rhythmus im Laufe der Evolution erklären könnten – ganz im Gegensatz zum zirkadianen Rhythmus, der in Anpassung an den Tag-Nacht-Zyklus entstanden sei.

Eine Nahaufnahme von Zahnschmelz
Dünnschnitt von Schweinezähnen – man kann den Fünf-Tage-Rhythmus als fünf Tagesstreifen zwischen zwei Retziussteifen erkennen.
Foto: Bromage et al., PLoS ONE, 2016

Bromage dagegen sagt, die Arbeitswoche komme wohl kaum als Erklärung für den Rhythmus in Frage, denn die Schweine wurden unter konstanten Bedingungen gehalten. Außerdem sei ein natürlicher Umweltstimulus gar nicht nötig, wenn der Fünf-Tage Rhythmus tatsächlich, wie Bromage glaubt, auf einem Mechanismus beruht, der einfach die Zahl der Tagesrhythmen zählt. Und schließlich habe Refinetti im Pferdeblut nur deshalb keinen Wochenrhythmus beobachtet, weil er mit dem Wachstum zusammenhängende Substanzen gar nicht gemessen habe.

Den mehrtägigen Wachstumsrhythmus habe er deshalb nach Halberg benannt, sagt Bromage, da Halberg bereits für die Existenz längerer Biorhythmen eintrat, als das sonst "niemand auf dem Planeten" tun wollte, sagt er. "Was nicht heißt, dass ich Halberg in allem zustimme."

Bromages Ergebnisse, Anfang 2016 publiziert, sind aber noch nicht solide genug, um Sicherheit zu schaffen, dass der Rhythmus auch im Blut existiert. Um behaupten zu können, dass ein Fünf-Tage-Rhythmus wirklich existiere, müsse man mehr als zwei volle Zyklen messen, sagt Andrew Liu, ein Chronobiologe von der University von Memphis.

Allerdings war es wegen der hohen Kosten und der schwierigen Durchführung des Experimentes nicht länger als zwei Wochen lang möglich, den Schweinen Blut zu entnehmen, sagt Bromage. Die Tiere waren zunehmend gestresst, und gegen Ende der Studie kamen auch noch Infektionen hinzu. Dadurch ergaben sich zu wenige Zyklen, um die Existenz von mehrtägigen Biorhythmen statistisch unvoreingenommen zu prüfen. Stattdessen musste Bromage von vornherein die Existenz eines Fünf-Tage-Rhythmus annehmen und dann prüfen, ob die Daten diese Annahme mit statistisch signifikanter Wahrscheinlichkeit zulassen.

Bromage gibt zu, dass das Experiment seine Schwächen hatte. "Wir haben das wirklich gepusht", sagt er. "Es war eine vollkommen neue Erfahrung für alle, es war also nicht perfekt, und wir haben eine Menge gelernt." Dennoch glaubt er, dass die Beobachtungen korrekt sind. Denn auch bei einer ganz anderen Art von Biomolekülen – kleinen RNA-Molekülen – habe er denselben Fünf-Tage-Rhythmus im Schweineblut beobachtet. Hinzu komme, dass die meisten der RNA-Moleküle, die diesen Rhythmus zeigen, ebenfalls eine Rolle bei Wachstumsprozessen spielen. Zufall? Wohl kaum, glaubt Bromage. "Die Wahrscheinlichkeit, dass das einfach so passiert", sagt er, "ist astronomisch klein."

Um bessere Daten zu bekommen, will er in der nächsten Studie mehr Zyklen erfassen. Er will das Blut von Rhesusaffen, deren Rhythmus mit vier Tagen etwas kürzer sei als bei Schweinen, einen Monat lang messen. Die für Forscher verfügbaren Rhesusaffen haben außerdem den Vorteil, dass sie an Blutabnahmen gewöhnt sind, was weniger Stress für die Tiere im Laufe der Studie bedeutet.

Dünnschnitt eines Zahns
Dünnschnitt von Bromages zerbrochenem Zahn, den er zum Bestandteil seiner Veröffentlichung machte. Man kann erkennen, dass Bromages eigener Rhythmus acht Tage beträgt.
Foto: Bromage et al., PLoS ONE, 2016

Selbst wenn sich ein mehrtägiger Rhythmus bestimmter Stoffwechselprodukte im Blut als richtig herausstellen sollte, heißt das noch lange nicht, dass der Rhythmus auch die Körpergröße reguliert, sagen Liu und andere skeptische Forscher. Vielmehr könnte der Rhythmus einfach unterschiedlich schnelle Wachstumsraten bei Tieren mit verschiedenen Körpergrößen widerspiegeln.

Liu hält es aber für durchaus interessant, in größeren Tieren nach mehrtägigen Rhythmen zu suchen, nur mit einer anderen Methode: Einem sogenannten zirkadianen Reportergen. Ein solches Gen ist so konstruiert, dass es vom zirkadianen Rhythmus angeschaltet werden kann und dann eine Substanz produziert, deren Konzentration man mit hoher Präzision in Echtzeit messen kann. Könnte man ein solches Gen in den Hypothalamus eines Tieres einschleusen, ließe sich vielleicht der von Bromage vorhergesagte mehrtägige Rhythmus nachweisen. Zwar hält Liu einen solchen Nachweis für wenig wahrscheinlich. "Es ließe sich aber machen", sagt er. "Ich denke, es wäre ein interessantes Experiment."

In Zukunft will Bromage testen, ob der Rhythmus wirklich eine Funktion hat. Er will kultivierte Zellen, die sich einmal am Tag teilen, mit der Art von Substanzen behandeln, bei denen er im Schweineblut einen Fünf-Tage-Rhythmus beobachtet hat. Er erwartet, dass dies den zirkadianen Rhythmus der Zellen in einen Mehrtagesrhythmus umwandelt. Wenn das klappt, sagt er, dann könne man vielleicht eines Tages sogar "eine ganze Ratte in ein Zweitagestier umwandeln." Eine solche Ratte wäre doppelt so groß und würde zweimal so lange leben wie eine normale Ratte, sagt Bromage. "Wenn das Tier eine fürsorgliche Mutter hätte", sagt er, "wäre es ein Kilogramm schwer und würde bis zu fünf Jahre alt werden."

Bromage ist sich bewusst, dass es bei so vielen skeptischen Forschern nicht einfach sein wird, das Geld für solche Experimente zu bekommen.

Ein paar wenige Kollegen gibt es aber doch, die ihm Mut zusprechen. "Was, wenn er recht hat?", sagt Robin Bernstein, eine biologische Anthropologin der University of Colorado in Boulder, die die Evolution von Körpergröße studiert hat und zur Zeit Wachstumsprozesse in Menschen und nichtmenschlichen Primaten untersucht. "Ich glaube, er ist einer dieser Leute, die ihrer Zeit voraus sind. Das alles könnte sich als heiße Luft herausstellen, aber es ist originell und wirklich interessant, und ich denke, man kann damit noch eine Menge machen."